Базилика была основана императором Константином в 4-ом столетии и стала первым христианским храмом, построенным в Риме. Официально она остается собором Рима и местом проведения служб римским папой как Епископа Рима.

Базилика была разрушена огнем дважды и восстановлена несколько раз, таким образом, в архитектуре присутствует комбинация стилей. В 1425 Мартин V инкрустировали пол с мрамором, снятым с других оставленных римских церквей. Бронзовые двери восточного фасада были перемещены сюда из Курии на Римском Форуме.